26 de Novembro de 1956; liderados por Fidel Castro (Demian Bichir), um bando de 80 rebeldes navega até Cuba. Entre estes jovens rebeldes está o médico, soldado e marxista argentino Ernesto “Che” Guevara (Benicio del Toro). Desterrados, sem recursos e alimentados apenas pela determinação, o grupo se engaja em uma batalha sangrenta para livrar o povo cubano da ditadura corrupta de Fulgencio Batista. Embora considerado um herói por alguns, Che se torna uma figura bastante controversa. No pico de sua fama e poder, ele desaparece. Retorna à América do Sul incógnito e recruta outro bando de guerrilheiros no meio da floresta boliviana. Eles então embarcam em uma missão para disseminar a revolução pela América Latina.