Redução da glicemia a longo prazo em diabéticos do tipo 1 após aplicação de BCG

O diabete melito tipo 1 é uma doença até hoje incurável, causada por um ataque auto-imune às células beta produtoras de insulina pancreáticas, levando ao aumento da glicemia sanguínea e, se não adequadamente tratada a complicações severas como cegueira, amputações, perda da função renal e conseqüente hemodiálise, gastroparesia e disfunção autonômica, neuropatia e aumento de mortalidade cardiovascular, entre outros.
 
A vacina BCG, criada a partir da cepa atenuada do Bacillus Calmette Guérin do Mycobacterium bovis, é administrada globalmente há mais de 100 anos contra a tuberculose. Além disso, é efetiva e também uma promessa como tratamento de várias doenças inflamatórias e autoimunes.
 
No estudo que vou comentar, foram aplicadas 2 doses de BCG com intervalo de 4 semanas, que apresentaram uma redução dos níveis glicêmicos a partir do terceiro ano e mantiveram esta redução dos níveis da Hemoglobina glicada mantendo-a próximo dos níveis normais pelos 5 anos subsequentes.
 
O estudo demonstrou uma redução de 10% da HbA1c em 3 anos e de 18% em 4 anos, redução que se sustentou por 5 anos após a redução inicial.
 

Aumento da produção de insulina X Redução da resistência insulínica

 
Esta redução não se deve pelo aumento da produção de insulina por células betas neoformadas, como nos estudos prévios de BCG em ratos, tampouco por uma redução da Resistência à Insulina causada pelo BCG.
 

Um novo mecanismo

 
BCG – melhora do metabolismo da glicose e aumento da biossintese das purinas – um novo mecanismo para explicar a redução da HbA1c: uma mudança celular de uma fosforilação oxidativa primária, um estado de baixa utilização de glicose, para uma glicólise aeróbica aumentada precoce, um estado caracterizado por uma alta utilização de glicose associado com um alto metabolismo de purinas.
 
É sabido que a glicólise aeróbica fica ativa no local de muitas infecções com baixos níveis de oxigênio, incluindo a tuberculose a nível pulmonar, mas não em um nível sistêmico.
 
A glicólise aeróbica alimenta uma retirada dramática de glicose através da regulação do transporte de glicose através da superfície celular e uma utilização secundária do shunt pentose fosfato para uma síntese aumentada de purinas.
 
Explicando de outro modo, mais simples, ocorre uma mudança (um aumento) na utilização de glicose controlada pelos receptores, levando a um aumento na produção rápida de ATP (energia).
 
Mesmo a glicose sendo metabolizada mais rapidamente por este método, nenhum caso de hipoglicemia severa foi relatada nos pacientes submetidos ao uso da BCG nos 5 anos após a Hemoglobina glicada ter atingido os níveis próximos ao normal.
 
Estudos clínicos conseguiram resultados similares, apesar de menos uniformes, com a introdução de tratamentos intensivos com insulina combinados com monitoramento intensivo, bombas de insulina, equipamentos sensíveis à glicose, dieta, exercícios e supervisão de saúde frequentes. Esses tratamentos intensivos vem acompanhados de um risco aumentado de hipoglicemias com morbidade e mortalidade não desprezíveis.
 
Geralmente, se estabelece um nível de hemoglobina glicada de 7% a fim de prevenir os efeitos letais da hiperglicemia. Para cada redução de 1% na HbA1c estima-se que se consegue reduzir 21% nos desfechos associados ao diabete, 21% nas mortes associadas ao diabete e 37% das complicações microvasculares.
 
Estes dados sugerem uma nova abordagem de controle dos níveis da glicose de forma independente da insulina. Aparentemente, os mecanismos propostos para a redução da glicose são independentes da causa de hiperglicemia, e não são exclusivos de um diabete auto-imune do tipo 1, podendo beneficiar igualmente pacientes com diabetes tipo 2 ou outras formas de hiperglicemia.
 
Interessante notar que, em ratos, o BCG aplicado previamente foi capaz de reduzir a glicemia em ratos tratados com Streptozitocina, uma substância que seletivamente destrói as células beta produtoras de insulina (causando um diabete não auto-imune, mas por toxicidade). Ao mesmo tempo, o BCG não causou hipoglicemia quando dado a ratos saudáveis.
 
Antes deste estudo com duração de 8 anos, não haviam evidências de que uma infecção com uma forma avirulenta de Mycobacterium pudesse ter um efeito tão profundo e permanente de forma sistêmica, em diabéticos.
 

Materiais e métodos

 
Foram estudados 52 pacientes incluídos no estudo clínico da vacinação e 230 para estudos mecanísticos in vitro. Destes, 211 eram pacientes diabéticos do tipo 1 e 71 eram controles não diabéticos.
 
Os estudos in vivo das vacinações observaram adultos com diabete tipo 1 recebendo BCG, recebendo placebo e simultaneamente estudou pacientes diabéticos tipo 1 referência seguidos com os mesmos cuidados que os vacinados
 
Foi utilizada a cepa Connaught da BCG duas vezes, no braço superior direito e esquerdo, intradérmico, com intervalo de 4 semanas.
 

E porquê a redução da HbA1c em humanos leva 3 a 4 anos?

 
O estudo não consegue responder a esta pergunta. A hipótese formulada é a de que, assim como o processo autoimune leva anos para se desenvolver, a reversão do traço autoimune e toda sua cascata de consequências também levaria anos para ser revertida.
 
O tempo de 3 anos encontrado neste estudo foi o mesmo que demonstrou os benefícios da BCG na Esclerose Múltipla. Ainda, levando-se em conta que os estudos prévios em ratos demonstraram um tempo médio de 6 semanas para demonstrar benefício nos animais, e levando em conta que a vida média dos ratos é de 2.5 anos, isso equivaleria a cerva de 3.5 anos de vida humanos.
 
Mais estudos são necessários para averiguar e entender:
 

1. Os mecanismos cinéticos dos efeitos da BCG
2. Se doses mais frequentes de BCG podem encurtar o tempo de melhora
3. Se a demora sistêmica contudo com durabilidade do efeito está relacionada à infecção de células tronco que então criam um reservatório imune inteiro para a regulação da glicose sanguínea

 

Conclusão

 
O estudo em questão apresenta imensas possibilidades, não somente para pacientes com diabete melito tipo 1 mas também para aqueles com tipo 2. Talvez as cepas atenuadas de Mycobacterium sejam organismos primários para reestabelecer interações ambiente-hospedeiro para uma melhora geral da saúde. Mais estudos são necessários para comprovar esta hipótese.
 
Para esclarecer melhor este e outros avanços científicos, procure sempre um especialista, neste caso, um endocrinologista na sua região. Fique atento e não caia em falsas e milagrosas promessas e entenda que a ciência avança a passos largos, mas lentos, pois todas hipóteses precisam ser devidamente confirmadas para evitar riscos a longo prazo.
 
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Referência do artigo original: https://www.nature.com/articles/s41541-018-0062-8